广谱抑制KRAS核心突变，海博为药业 Pan-KRAS 抑制剂 HBW-012462 正式提交 IND

KRAS突变是癌症治疗中的“硬骨头”。大约30%的癌症患者都存在KRAS突变。KRAS突变种类多，约有20多种，其中主要的7种突变占据了所有KRAS突变的90%以上；KRAS突变的癌种偏向性强，多数出现在治疗难度大的癌症中，如“万癌之王”胰腺癌中的KRAS突变率为86%（常见突变亚型G12D、G12V、G12R），结直肠癌中的突变率为41%（常见突变亚型为G12D、G12V、G13X），肺腺癌患者中的突变率为32%（常见突变亚型为G12C、G12V、G12D）。

（图片来源：Nat Rev Drug Discovery 2020, 19, 533-552）

因此，开发能广泛抑制KRAS突变核心谱系的Pan-KRAS抑制剂已是当下药物研发的热点之一，有望成为未来最强的抗癌武器。据估算，仅KRAS G12C和KRAS G12D抑制剂就将构成一个约百亿美元的市场，而Pan-KRAS抑制剂将突破KRAS单突变抑制剂的局限，覆盖多种突变类型，克服耐药，拥有更广泛的适用范围和优异的联用效果，其市场价值将是KRAS G12C抑制剂的8倍，吸引众多药企纷纷入局。

海博为药业坚持在原创领域持续攻坚，开发的高活性、高选择性、高组织靶向性口服Pan-KRAS抑制剂HBW-012462，能同时抑制KRAS（ON）和KRAS（OFF）两种状态。与目前国内外在研的Pan-KRAS抑制剂公开数据相比（如礼来LY4066434、辉瑞PF-07934040等），在临床前细胞活性、体内药效、药代等关键成药性方面更胜一筹或大致相当，开发潜力巨大。详细临床前研究数据已在2025AACR年会上以海报形式展出。

1）活性强选择性高。HBW-012462对GP2D（人结肠癌细胞）、RKN（人卵巢癌细胞）、PANC-1（人胰腺上皮样癌细胞）以及NCI-H1373（人肺腺癌细胞）等多种KRAS突变的细胞增殖均具有强抑制活性，且对HRAS、NRAS和KRAS WT没有抑制作用。

2）组织靶向性高。HBW-012462在大鼠和犬的胰腺、结直肠、肺等主要组织器官中的暴露量高于血浆几十甚至上百倍，具有较强的入靶器官能力和优良的组织分布特性。

3）抗肿瘤效果好。在不同类型KRAS突变的小鼠体内药效模型中，HBW-012462均能使肿瘤持续缩小甚至消失，体现出优异的抗肿瘤效果，且具有明确的剂量依赖性和良好的耐受性。

4）药物联用协同作用强。HBW-012462与FAK、EGFR等小分子或单抗药物联用能完全抑制肿瘤生长甚至使肿瘤明显消退，显示出明确的联用效果。

5）安全性强。根据大鼠、犬的28天GLP毒理研究，初步计算安全倍数达15倍以上，完全满足临床进一步开发的需要。

（图注：临床前HBW-012462部分生物活性数据）

（IN10018是一种FAK抑制剂）